Défense de thèse de doctorat en Sciences chimiques - Manon MIRGAUX

Plasticity of human indoleamine-2,3-dioxygenases 1 and 2 through a structural approach combining crystallography and Molecular Dynamics studies

Jury

Prof. Yoann OLIVIER (département de chimie, UNamur), président
Prof. Johan WOUTERS (département de chimie, UNamur), promoteur et secrétaire
Prof. Ute RÖHRIG (Swiss Institute of Bioinformatics, Université de Lausanne), ute.roehrig@sib.swiss
Prof. Laurence LEHERTE (département de chimie, UNamur)
Prof. René WINTJENS (faculté de pharmacie, Université Libre de Bruxelles), rene.wintjens@ulb.ac.be
Dr Geoffray LABAR (Institut de recherche LABIRIS)

Abstract

Recent researchs have highlighted the deregulation of enzyme levels for human indoleamine-2,3-dioxygenase 1 (hIDO1) and 2 (hIDO2) in high mortality pathologies such as cancer or Covid-19. As a result, hIDO1 has been intensively studied in the scientific community, with interest particularly directed towards drug design. However, in 2019, one of the most promising drugs failed in the clinical phase, challenging the knowledge about the protein. Conversely, hIDO2 is only minimally characterized in the literature. Few inhibitors have been developed for this target. Improving the understanding of these two enzymes is crucial to help design new drugs.

One of the most overlooked issues for hIDO1 and hIDO2 is the plasticity of both proteins. Recent research has highlighted the plasticity of the active site of hIDO1 and its potential involvement in activity. At present, the molecular bases associated to this plasticity remain unknown and the existence of such a mechanism in hIDO2 has not yet been proven. In this context, this work focuses on the structural and functional characterization of the proteins and the understanding of their plasticity. First, the two enzymes were characterized according to their physicochemical properties in order to compare them. Secondly, a multidisciplinary structural study, involving crystallography as well as Molecular Dynamics, has been performed on each target, in order to deepen the structural knowledge. Finally, with this new information, a model to explain the plasticity of each protein and the interactions between the two systems was proposed. Together, all these results improve the understanding of the two enzymes and form a solid basis for the development of new potential therapeutic tools.

Résumé

De récentes recherches ont mis en évidence la dérégulation des niveaux en enzymes indoleamine-2,3-dioxygenase humaine 1 (hIDO1) et 2 (hIDO2) dans des pathologies à mortalité élevée telles que le cancer ou la Covid-19. En conséquence, hIDO1 a été intensivement étudiée dans la communauté scientifique, avec un intérêt particulièrement orienté vers la conception de médicaments. Cependant, en 2019, un des médicaments les plus prometteurs a échoué en phase clinique, remettant en considération les connaissances sur la protéine. À l'inverse, hIDO2 n'est que très peu caractérisée dans la littérature. Peu d'inhibiteurs ont alors été développés pour cette cible. Améliorer la compréhension de ces deux enzymes est primordiale pour aider à la conception de nouveaux médicaments. 

La plasticité du site actif de hIDO1 et son implication potentielle dans l'activité de la protéine a été mis en évidence depuis peu. À l'heure actuelle, les bases structurales et fonctionnelles de cette plasticité restent méconnues et l'existence d'une telle caractéristique dans hIDO2 n'a pas encore été prouvée. Dans ce contexte, ce travail s'intéresse à la caractérisation structurale des protéines et la compréhension de leur plasticité. Premièrement, les deux enzymes ont été caractérisées afin de pouvoir les comparer selon leurs propriétés physico-chimiques. Dans un deuxième temps, une étude pluridisciplinaire, faisant intervenir la cristallographie ainsi que la Dynamique Moléculaire, a été réalisée sur chaque cible. Enfin, avec ces nouvelles informations, un modèle d'explication de la plasticité de chaque protéine ainsi que des interactions entre les deux systèmes a pu être proposé. Ensemble, ces résultats améliorent la compréhension des deux enzymes et forment des bases solides au développement de nouveaux outils thérapeutiques potentiels.

Link

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