Défense de thèse de doctorat en sciences biologiques - Victor Delprat

Study of the effects of cycling hypoxia on macrophages and on the interaction between macrophages and endothelial cells: role in the promotion of tumor inflammation

Jury

Résumé

Deux types d’hypoxie impactent les tumeurs solides, l’hypoxie chronique et l’hypoxie cyclique. L’hypoxie chronique et l’hypoxie cyclique ont des causes différentes et induisent des effets différents dans les tumeurs. L’hypoxie chronique est caractérisée par une très faible oxygénation des cellules de la tumeur, et l’hypoxie cyclique à une alternance entre faible oxygénation (hypoxie) et réoxygénation de ces cellules. L’hypoxie cyclique promeut notamment une inflammation tumorale et la formation de métastases, deux caractéristiques associées à un mauvais pronostic. Les tumeurs sont composées de cellules cancéreuses, mais également de cellules non cancéreuses. Parmi ces dernières, les macrophages associés aux tumeurs représentent jusqu’à la moitié des cellules immunitaires infiltrant les tumeurs. Les macrophages sont très dépendants des conditions micro-environnementales. En fonction de ces conditions, ils peuvent être polarisés selon un axe de polarisation M1-M2, dans lequel les macrophages M1 sont pro-inflammatoires et les macrophages M2 anti-inflammatoires. De ce fait, ces leucocytes régulent fortement l’inflammation tumorale. Ils promeuvent également fortement la dissémination des cellules cancéreuses (appelée métastase), notamment via leur impact sur les vaisseaux sanguins tumoraux, et sur leur principale composante cellulaire, les cellules endothéliales. Les cellules endothéliales régulent fortement les métastases puisqu’ils constituent une barrière physique que les cellules cancéreuses doivent franchir à deux reprises afin d’envahir un second organe. En effet, les cellules cancéreuses doivent entrer dans les vaisseaux sanguins (par intravasation) puis en sortir (par extravasation) afin de se disséminer. De plus, les cellules endothéliales régulent fortement l’infiltration des cellules immunitaires au sein des tumeurs. Réciproquement, l’infiltration des monocytes dans les tumeurs secondaires augmente fortement les métastases. L’infiltration des cellules immunitaires et des cellules cancéreuses nécessite notamment leur adhérence sur les cellules endothéliales, suivi par leur extravasation. Les raisons de l’induction de l’inflammation par l’hypoxie cyclique sont encore inconnues, ainsi que l’effet de l’hypoxie cyclique sur les macrophages. Au cours de cette thèse, l’effet de l’hypoxie cyclique sur les macrophages murins et humains a été testé. Plus particulièrement, les macrophages M0 (non polarisé), M1 ou M2 ont été exposé à l’hypoxie cyclique, hypoxie chronique ou normoxie. L’impact de ces traitements sur le phénotype pro-inflammatoire des macrophages a été étudié. Ainsi, nous avons montré que l’hypoxie cyclique induit un phénotype pro-inflammatoire aux macrophages M0 et augmente le phénotype pro-inflammatoire des macrophages M1. L’effet de l’hypoxie cyclique est spécifique puisqu’il n’est pas observé avec l’hypoxie chronique. De plus, la voie de signalisation JNK/p65 est impliquée dans l’induction de ce phénotype dans les macrophages humains par l’hypoxie cyclique. Puisque les macrophages ont un fort impact sur les cellules endothéliales, l’effet des macrophages exposés à l’hypoxie cyclique sur le phénotype des cellules endothéliales a été étudié. Plus particulièrement, l’effet de ces macrophages sur le phénotype pro-inflammatoire des cellules endothéliales et sur leur capacité à permettre l’adhérence des monocytes et des cellules cancéreuses a été étudié. Nous avons montré que les macrophages exposés à l’hypoxie cyclique augmentent le phénotype pro-inflammatoire des cellules endothéliales, augmentent leur expression de molécules d’adhérence et augmentent la capacité des cellules endothéliales à permettre leur 3 adhérence pour les monocytes et les cellules cancéreuses. De façon intéressante, ces effets sont plus fortement induits par les macrophages exposés à l’hypoxie cyclique. Pour résumer, durant cette thèse, nous avons montré que l’hypoxie cyclique induit un phénotype proinflammatoire chez les macrophages M0 et M1 via la voie de signalisation JNK/p65. De plus, l’hypoxie cyclique potentialise l’impact des macrophages sur l’induction d’un phénotype prométastatique chez les cellules endothéliales. Ces résultats pourraient expliquer certains des mécanismes par lesquels l’hypoxie cyclique induit l’inflammation tumorale et favorise les métastases.

Lien

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