Défense de thèse en sciences mathématiques

Pharmacokinetic modeling and control design for drug dosing

Jury

• Prof. Alexandre MAUROY, Département de mathématique, UNamur, président
• Prof. Joseph WINKIN, Département de mathématique, UNamur, promoteur et secrétaire
• Prof. Oscar DELLA PASQUA, School of Pharmacy, University College London
• Prof. Renaud LAMBIOTTE, Mathematical Institute, University of Oxford
• Dr Flora MUSUAMBA, Agence fédérale des médicaments et des produits de santé, co-promotrice
• Prof. Pierre WALLEMACQ, Louvain Center for Toxicology and Applied Pharmacology, UCLouvain
  

Résumé

La pharmacocinétique est une discipline de la pharmacologie clinique qui étudie le devenir d'un médicament dans l'organisme après administration. Grâce aux modèles mathématiques, la pharmacologie clinique est un champ intéressant et prometteur d'application de la théorie des systèmes et du contrôle. Nous présentons l'analyse pharmacocinétique de population de trois médicaments (cas d'étude) : l'hydroxychloroquine chez des patients COVID-19, et la témocilline et le méropénème chez des patients atteints de pneumonie sévère. Nous avons développé des modèles basés sur des données en utilisant une approche à effets mixtes, ce qui signifie que les paramètres sont caractérisés par une composante fixe et une composante aléatoire. Nous décrivons également les résultats des validations internes et externes. Ces systèmes sont décrits par des modèles d'état linéaires temps-invariants, qui s'avèrent être positifs et stables, comme attendu. À partir de ces modèles, l'objectif est de fournir des méthodes d'ajustement posologique (aide à la décision) en fonction des caractéristiques du patient (covariables) et d'autres conditions pratiques (concentration cible et index pharmacodynamique, intervalle de dosage et durée de perfusion). Nos contributions dans ce domaine sont les suivantes. (1) Une étude entrée/sorties du système conduit à une loi de contrôle en boucle ouverte qui permet de calculer un dosage approprié pour le patient moyen/nominal. Cette approche est ensuite incorporée dans le système du "pire des cas" basé sur la monotonie des trajectoires d'état par rapport à la clairance. (2) L'analyse entrée/sorties est utilisée pour concevoir de manière heuristique une stratégie de dosage par feedback de l'état estimé. (3) Nous décrivons également une approche de contrôle optimal (principe du minimum). Cette approche vise à améliorer le dosage du médicament en optimisant un critère sous des contraintes d'entrée et d'état.

Abstract

Pharmacokinetics (PK) is a field of clinical pharmacology that studies how a drug evolves in the body after administration. Thanks to mathematical modeling, clinical pharmacology is an interesting and promising field of application of control and system theory. We report on the population PK analysis of three case study drugs: hydroxychloroquine in COVID-19 patients, and temocillin and meropenem in patients with severe pneumonia. We developed data-driven models using a mixed-effects approach, meaning that parameters are characterized by a fixed and a random component. We also describe the results of internal and external validations that were performed. These systems are described by linear time-invariant state-space representations. They turn out to be nonnegative and stable, as expected.From these models, the aim is to provide methods for dosing rationale in patients (decision-making aid) based on relevant patient’s characteristics (covariates) and on other practical conditions (target exposure for efficacy and pharmacodynamic index, dosing interval, and duration of infusion). Our contributions in this field are the following. (1) A deterministic input-output (I/O) analysis of the system leads to an open-loop control law that enables the computation of an appropriate dosage for the average/nominal patient. This approach is then incorporated into the ``worst-case'' system based on the monotony of the state trajectories with respect to the clearance. (2) The I/O analysis is used to heuristically design a feedback dosing strategy based on the estimated state. (3) We finally describe an optimal control approach (minimum principle). This approach aims at improving the drug dosing by optimizing a criterion under input and state constraints.

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